Banca de DEFESA: DAIANA DE FATIMA PORTELLA FRANCO

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : DAIANA DE FATIMA PORTELLA FRANCO
DATA : 13/03/2020
HORA: 09:30
LOCAL: PQ sala 50
TÍTULO:

SÍNTESE E AVALIAÇÃO FARMACOLÓGICA DE NOVOS 3-AMINO-1,2,4-TRIAZÓIS COMO INIBIDORES DE ENZIMAS ENVOLVIDAS NA DOENÇA DE ALZHEIMER

PALAVRAS-CHAVES:

Alzheimer, acetilcolinesterase, quelante e 1,2,4-triazóis

PÁGINAS: 270
RESUMO:

 A Doença de Alzheimer é um distúrbio neurodegenerativo crônico, capaz de provocar perda
progressiva de memória e outras funções. Trata-se de uma doença complexa, de natureza
multifatorial e origem indeterminada. Caracteriza-se pela diminuição de atividade colinérgica
neuronal; deposição de agregados proteicos anômalos; neuroinflamação; disfunção na
homeostase metálica; e estresse oxidativo. Atualmente, o tratamento baseia-se no controle
sintomático, principalmente com o uso de inibidores colinesterásicos. Devido aos insucessos
dos resultados clínicos da maioria dos candidatos a fármacos anti-Alzheimer, a estratégia
baseada no uso de compostos multi-alvos, tem ganhado bastante relevância neste campo.
Assim, o objetivo deste trabalho é a síntese e avaliação farmacológica de séries híbrida de 1,3-
amino-1,2,4-triazóis os compostos (89a;90a-ab) multialvos para o tratamento da doença de
Alzheimer, baseada na troca isostérica não-clássica da triazinas pelo 3-amino-1,2,4-triazois; e
hibridação molecular com o fármaco clássico donepezil. Os compotos contendo o núcelo 1,3-
amino-1,2,4-triazóis foram obtidos através da síntese regiosseletiva a partir de N-acil-2-metilisotiuréia N-Boc usando irradiação por microondas (R = 45 a 88%). Seguida das etapas de
alquilação (37% - 79%); aminação (35% - 66%); e desproteção do grupo Boc (85% - 96%) para
se obter os produtos finais (89a;90a-aa), os quais foram todos caracterizados por RMN 1H e
13C. Os compostos 90p (R1=NO2) (AChE; CI50 = 0,386; IS= 5,86) e o composto 90v (R1= Bz)
(BChE; CI50 = 0,416, IS= 3,66) apresentaram as maiores atividadse inibitórias frente às
colinesterases AChE e BuChE respectivamente, além de apresentarem inibição mista nos
ensaios de cinética enzimática. Ademais, o estudo de ancoramento molecular mostrou as
principais interações entre compostos (89a e 90p) como os resíduos W86, W286 e Y124 do
sítio ativo da AChE. Entretanto, os compostos (89a; 90a-ab) não mostraram atividades e
antioxidantes no ensaio de DPPH. Por fim, resultados espectroscópicos de emissão de
fluorescências indicando a formação do complexo de triazol (89a; 90b; 90r) com íons
metálicos, sendo qu o composto apresentou melhor desempenho, pois complexou com todos os
íons metálicos Zn2+, Cu2+, Al3+, Fe3+. Os resultados foram promissores, visto que foram obtidos
compostos mais ativos e seletivos que o protótipo, e com capacidade de complexar com íons
metálicos, propriedades importantes para o emprego como compostos anti-Alzheimer. Como
perspectiva, os compostos (89a; 90a-ab) serão submetidos a ensaios inibição de agregação βA
e neurotoxidade; e exploração de novas séries variando substituintes no grupo benzilpiperazina.

MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 1700480 - ARTHUR EUGEN KUMMERLE
Interna - 387189 - AUREA ECHEVARRIA AZNAR NEVES LIMA
Interna - 1979542 - RENATA BARBOSA LACERDA
Interna - 1177598 - ROSANE NORA CASTRO
Externo à Instituição - VAGNER DANTAS PINHO
Externa à Instituição - LUANA DA SILVA MAGALHÃES FOREZI - UFF
Externo à Instituição - SÉRGIO PINHEIRO - UFF