Banca de DEFESA: LARISSA DE ALMEIDA PEIXOTO FERREIRA

Uma banca de DEFESA de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : LARISSA DE ALMEIDA PEIXOTO FERREIRA
DATA : 16/04/2021
HORA: 09:00
LOCAL: Vídeo Conferência
TÍTULO:

Síntese e avaliação farmacológica de novas 3-(imidazo[1,2-a]piridinas)-cumarinas planejadas para o tratamento da Doença de Alzheimer

PALAVRAS-CHAVES:

Doença de Alzheimer, Cumarinas, Imidazo-piridinas, Inibidores de AChE e BuChE

PÁGINAS: 173
RESUMO:

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva que possui uma patogênese complexa, induzindo a perda de memória e distúrbios cognitivos, que geralmente se apresenta na terceira idade. As cumarinas e imidazopiridinas (IM) são classes de compostos com ampla atuação farmacológica e, possuem diversos estudos promissores relacionados ao tratamento da DA atuando em vários alvos como acetilcolinesterase (AChE), butirilcolinesterase (BuChE), agregação de placas β-amilóides (Aβ) e entre outros. Assim, o objetivo geral deste trabalho é a síntese de novas 3-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-cumarinas, com base em trocas clássicas de bioisosterismo de grupos 4-(dimetilamino)fenila por imidazopiridinas (IM) como possíveis inibidores de colinesterases para o tratamento da DA. A primeira série originou-se pela síntese das 3-(imidazo[1,2-a]piridinas)-cumarinas (66a-d) envolvendo 5 etapas reacionais: síntese das 3-acetil-cumarinas (67a-c) (rendimento de 70% a 90%) (etapa 1), α-bromação das 3-acetil-cumarinas (rendimento de 51 a 73%) (etapa 2), formação do núcleo da IM (etapa 3) (rendimento de 64 a 69%),  alquilação das IMs com conversões de 74% (66a) e 81% (66b) (etapa 4) e,  por fim, a etapa de aminação com a formação dos compostos finais (66a-b). A Segunda série veio da síntese de 3-(imidazo[1,2-a]piridinas-9'-etilcarboxilato)-cumarinas, envolvendo etapas de condensação Knoevenagel para formação de compostos com núcleo cumarínico (89) (rendimento de 86%), O-alquilação (93a-d) (rendimentos de 30 a 74%), formação do núcleo das IMs (102a-d) (rendimentos de 42 a 74%) e aminação (103a-d) (rendimentos de 31% a 79%). Screening inicial a uma concentração fixa de 30 μM, para dois compostos finais 66b e 103b, demonstrou uma inibição enzimática de aproximadamente 91,7% (AChE) / 92,4% (BuChE) e 98,1% (AChE) / 88,6%(BuChE), respectivamente. Além da atividade foram realizados estudos in sílico de modelagem molecular e parâmetros ADME. Com base nesses resultados preliminares, novos compostos estão sendo sintetizados, e o CI₅₀ e a cinética enzimática contra as colinesterases serão determinados.

MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 1700480 - ARTHUR EUGEN KUMMERLE
Interno - 1735975 - CEDRIC STEPHAN GRAEBIN
Interna - 1979542 - RENATA BARBOSA LACERDA
Externa à Instituição - MARIA LETÍCIA DE CASTRO BARBOSA - UFRJ
Externa à Instituição - MARINA AMARAL ALVES - UFRJ