Banca de DEFESA: PAULA DO NASCIMENTO GOULART

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : PAULA DO NASCIMENTO GOULART
DATA : 29/04/2021
HORA: 13:00
LOCAL: Remoto
TÍTULO:

Acilguanidinas e guanidinas análogas de alcaloides bromopirrólicos,
planejadas como inibidores seletivos de butirilcolinesterase

PALAVRAS-CHAVES:

Acilguanidinas, guanidinas, alcaloides marinhos, química medicinal

PÁGINAS: 230
RESUMO:

Os produtos naturais são uma das principais fontes de inspiração para o desenvolvimento
de novos candidatos a protótipos de fármacos. Dentre os produtos de origem natural, os
alcaloides bromopirrólicos são de grande interesse dos químicos medicinais por serem uma classe
de metabólitos secundários exclusivamente marinhos, produzidos por esponjas, e com diversas
atividades biológicas. O presente trabalho descreve o planejamento estrutural, a síntese e
avaliação, in vitro e in silico, de novos derivados bromopirrólicos guanidínicos e acilguanidínicos
desenhados como análogos estruturais de alcaloides marinhos oroidínicos. O planejamento
estrutural se baseou em estratégias como o bioisosterismo, hibridação molecular e homologação
para o planejamento de modificações nas subunidades características destes alcaloides, como a
cadeia alquílica espaçadora e a subunidade guanidínica cíclica. A estratégia sintética explorou a
reação de condensação entre o intermediário-chave 1-(terc-butiloxicarbonil)-3-(4,5-
dibromopirrol-2-carbonil)-2-metil-2-isotioureia com diferentes aminas e posterior remoção do
grupo de proteção (N-Boc) em meio ácido para a obtenção das acilguanidinas alvo. Os análogos
guanidínicos acíclicos foram obtidos através da reação entre o intermediário 2-tricloroacetil-4,5-
dibromopirrol, ou 2-tricloroacetil-pirrol, e amino-alquilguanidinas N,N’-bis-protegidas
previamente sintetizadas, e posterior reação de desproteção em meio ácido. Foram sintetizados
em bons rendimentos 32 compostos originais (68a-c; 69a-c; 50a-f; 62a-h; 62g’; 62h’; 51a-h;
51g’; 51h’), entre guanidinas e acilguanidinas (protegidas e desprotegidas), análogos sintéticos
dos alcaloides marinhos oroidínicos, todos caracterizados por RMN1H e RMN13C. A triagem in
vitro sobre as enzimas acetilcolinesterase (AChE) e butirilcolinesterase (BuChE) identificou a
guanidina 68c como um inibidor não seletivo de AChE (CI50 de 22,8µM) e BuChE (CI50 de 27,3
µM) e 50c como um inibidor seletivo de BuChE (CI50 de 13,3µM). As acilguanidinas se
destacaram como inibidores seletivos de BuChE, principalmente as acilguanidinas livres 51a e
51g com CI50 de 4,8 µM e 3,8 µM, respectivamente, e 52c, 52d e 52f com inibição da BuChE
maior que 83% a 30 µM. A relação estrutura-atividade mostrou a importância da função
acilguanidina livre para a inibição seletiva de BuChE, assim como a presença dos substituintes
bromos no anel. Os estudos de docking molecular corroboraram mostrando a importância das
subunidades bromopirrol, acilguanidina e anel benzílico para interação com os resíduos de
aminoácidos presentes no sítio ativo da BuChE. Adicionalmente, a avaliação in silico das
propriedades ADME e druglike mostrou que as novas guanidinas e acilguanidinas
bromopirrólicas tem potencial para boa absorção gastrointestinal e bom perfil druglikeness.

MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 1979542 - RENATA BARBOSA LACERDA
Interno - 1735975 - CEDRIC STEPHAN GRAEBIN
Interna - 1681790 - CRISTIANE MARTINS CARDOSO DE SALLES
Externa à Instituição - NELILMA CORREIA ROMEIRO - UFRJ
Externa à Instituição - MARIA LETÍCIA DE CASTRO BARBOSA - UFRJ
Externa à Instituição - MARINA AMARAL ALVES - UFRJ
Externa à Instituição - LUZINEIDE WANDERLEY TINOCO - UFRJ