Banca de DEFESA: LARISSA HENRIQUES EVANGELISTA CASTRO

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : LARISSA HENRIQUES EVANGELISTA CASTRO
DATA : 16/12/2021
HORA: 13:00
LOCAL: https://conferenciaweb.rnp.br/webconf/carlos-mauricio-rabello-de-santanna
TÍTULO:

Desenvolvimento de triazóis derivados da piperina inibidores da CYP51 de Trypanosoma cruzi: Otimização de um modelo de previsão de atividade teórica, síntese e atividade in vitro

PALAVRAS-CHAVES:

Doença de Chagas, triazóis, esterol 14alfa-desmetilase, semi-empírico, docagem molecular

PÁGINAS: 175
RESUMO:

A doença de Chagas (DC) é uma doença tropical negligenciada causada pelo parasito Trypanosoma cruzi e apresenta milhões de casos em vários países. Atualmente não existem vacinas que previnam a DC e só existem dois fármacos para o tratamento, mas no Brasil, apenas o benzonidazol é usado e é pouco eficaz na fase crônica da doença. Dessa forma, pesquisas por novos fármacos tornam-se fundamentais. A enzima esterol 14α-desmetilase (CYP51) faz parte da via de biossíntese de ergosteróis, que são fundamentais para a integridade da membrana celular do T. cruzi. A sua inibição causa a morte do parasito e pode ser promovida pela coordenação de compostos heterocíclicos com o átomo de ferro do grupo heme da enzima. Em trabalho anterior, foi construído um modelo de previsão de atividade teórica de compostos na CYP51 (T. cruzi), baseado em parâmetros experimentais e teóricos calculados por modelagem molecular, que foi usado no planejamento de compostos triazólicos derivados da piperina. No presente trabalho, o modelo teórico original foi otimizado usando o método semi-empírico PM7 no lugar do PM6 e um estudo de uma possível seletividade foi feito pela docagem dos compostos heterocíclicos na CYP51 de T. cruzi e de H. sapiens. Dos compostos planejados com o modelo original, os mais promissores foram sintetizados, tiveram suas atividades determinadas in vitro contra o T. cruzi e foram testados para a inibição da CYP51. O novo modelo apresentou um coeficiente de correlação múltipla (r² = 0,86) ligeiramente superior ao do original (r² = 0,83). O estudo de docagem indica uma provável seletividade dos compostos para a enzima do parasito. Os derivados apresentaram atividades contra as formas tripomastigotas com CI₅₀ entre 6,13 µM (B2) e 27,59 µM (B11), em acordo com as previsões feitas pelo modelo e baixa citotoxicidade em células de primatas (entre CI₅₀ = 15,75 e >50 µM). Ensaios preliminares de inibição enzimática indicaram que os compostos planejados pelo modelo são capazes de fato de inibir a CYP51 do parasito.

MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 1220404 - CARLOS MAURICIO RABELLO DE SANT ANNA
Interna - 387189 - AUREA ECHEVARRIA AZNAR NEVES LIMA
Interno - 1735975 - CEDRIC STEPHAN GRAEBIN
Externo à Instituição - DANIEL ALENCAR RODRIGUES
Externo à Instituição - GUSTAVO HENRIQUE GOULART TROSSINI - USP