Banca de DEFESA: HENRIQUE JEFFERSON DE ARRUDA

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : HENRIQUE JEFFERSON DE ARRUDA
DATA : 20/03/2023
HORA: 09:00
LOCAL: Sala 50, Instituto de Química
TÍTULO:

Síntese e avaliação farmacológica de  complexos de Zn^II e Ag^I planejados como protótipos para o tratamento quimioterápico de infecções utilizando ligantes híbridos

PALAVRAS-CHAVES:

complexos de zinco, híbridos de cumarina, atividade anti-cruzi, atividade antiviral

PÁGINAS: 221
RESUMO:

Doenças negligenciadas são doenças causadas por agentes infecciosos e/ou parasitas e são consideradas endêmicas em populações de baixa renda. Essas doenças possuem indicadores inaceitáveis e investimentos reduzidos em pesquisa, produção de medicamentos e em seu controle, devido a isso, se fazem necessários a busca por novos fármacos que causem um melhor tratamento para os pacientes, além de que sejam menos tóxicos. Dentre as doenças negligenciadas que serão abordadas neste trabalho, se encontram a Doença de Chagas, Zika e Chikungunya, doenças essas com poucos ou nenhum fármacos disponíveis. Dentro do contexto da química medicinal, os compostos de coordenação ganharam destaque devido as suas aplicações biológicas, por exemplo, o tratamento do câncer e da artrite, agentes antimicrobianos e inibidores enzimáticos. O conhecimento estrutural e a compreensão dos mecanismos de ação farmacológica destes compostos são de fundamental importância no desenvolvimento de novos fármacos mais eficientes e seguros ao organismo humano. Derivados de cumarina e quinolona e diversas complexos metálicos vêm sendo estudados quanto ao seu potencial como agentes frente a doenças negligenciadas. Sendo assim, ligantes híbridos de cumarina-imidazopiridina do tipo 2-(R)-2-oxo-2H-cromen-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (R = 7-Et₂N (HL1), 7-OCH₃ (HL2), 8-OCH₃ (HL3) e 6-CH₃ (HL4)) e 2-(R)-2-oxo-2H-cromen-3-il)imidazo[1,2-a]piridina (R = 7-OCH₃ (HL5), 8-OCH₃ (HL6)) além de quatro ligantes derivados de quinolona do tipo 3-carboetoxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina (R = 6-H (HL7),  (6-F (HL8), (6-Cl (HL9) e (6-Br (HL10)) foram sintetizados. Reações entre os ligantes (HL1-HL6) e cloreto de Zinco resultaram em complexos neutros do tipo [ZnCl₂(HL1-6)₂] (C1-C6), e as reações entre os ligantes HL1-HL3 com AgNO₃ resultaram nos complexos carregados [Ag(HL1-3)₂]NO₃ (C1Ag-C3Ag). Sínteses envolvendo Zn(NO₃)₂, fenantrolina e os ligantes derivados de quinolona (HL7-HL10) resultaram nos complexos carregados [Zn(phen)(HL7-10)]NO₃ (C7-C10). As estruturas cristalinas dos complexos C2 [ZnCl₂(HL2)₂] e C3 [ZnCl₂(HL3)₂] foram determinadas por difração de raios X de monocristal (DRX), que revelaram a coordenação de dois ligantes através do nitrogênio do grupamento imidazopiridina, com dois cloros completando a esfera de coordenação do metal e assim, exibindo uma geometria tetraédrica distorcida. Neste trabalho, realizou-se a avaliação anti-cruzi, anti-zika e anti-chikungunya de quatro pares de ligantes (HL1-HL4) e complexos (C1-C4). A avaliação anti-t.cruzi mostrou que, de forma inicial, o complexo C4 foi a molécula mais ativa, possuindo o dobro de atividade do seu ligante correspondente HL4 (12,4 e 22,8  mM), indicando que a coordenação pode estar favorecendo a atividade biológica e até mesmo ajudando a biodisponibilizar o ligante no meio biológico. Além disso, a avaliação antiviral dos ligantes (HL1-HL4) e dos respectivos complexos (C1-C4) frente a Chikungunya (CHIKV) e Zika (ZIKV) mostrou que, de uma maneira geral, todos os compostos exibiram excelente atividade antiviral, com destaque para os complexos C2-C4, que foram mais ativos para ZIKV que seus ligantes de origem (IC₅₀ C2-C4 = 0,8 mM, IC₅₀ HL2-HL4 entre 1,2 e 4,8 mM) e cerca de 4x mais ativos que o controle Ribavirina (IC₅₀ = 3,95 mM). Contra CHIKV, destaca-se o ligante HL3, que exibiu atividade mais alta que o controle e baixíssima citotoxicidade (IC₅₀ = 0,67 mM e CC₅₀ = 910 mM vs IC₅₀ Ribavirina = 2,42 uM e CC₅₀ = 297 mM), resultando em excelente índice de seletividade (SI). Diferentemente do observado para ZIKV, a atividade dos ligantes não aumentou com a complexação quando se trata do CHIKV, no entanto, todos os compostos são elegíveis a terem seus mecanismos de ação estudados, o que se encontra em andamento

MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 1579187 - AMANDA PORTO NEVES
Interno - 1879496 - GUSTAVO BEZERRA DA SILVA
Interno - 3040009 - LEONARDO DA CUNHA FERREIRA
Externo à Instituição - THIAGO CUSTÓDIO DOS SANTOS - UFRJ
Externa à Instituição - Roberta Katlen Fusco marra - UFRJ