Banca de QUALIFICAÇÃO: RODRIGO CESAR FERNANDES BARBOSA

Uma banca de QUALIFICAÇÃO de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : RODRIGO CESAR FERNANDES BARBOSA
DATA : 17/05/2024
HORA: 14:00
LOCAL: On line via Meet
TÍTULO:

Desenvolvimento de Novos Inibidores da HMG-CoA Redutase para o Tratamento da Leishmaniose Visceral

PALAVRAS-CHAVES:

Leishmaniose visceral; HMG-CoA Redutase; Estatinas.

PÁGINAS: 23
RESUMO:

Estudos envolvendo síntese racional de fármacos são usados no desenvolvimento de novos medicamentos no enfrentamento de doenças tropicais negligenciadas como a leishmaniose. A enzima HMG-CoA redutase (HMGR) atua no início da via de biossíntese de ergosterol e de isoprenóides presentes em Leishmania spp., e sua inibição pelas estatinas leva à inibição da via do mevalonato, incluindo a biossíntese de esteróis e dos isoprenóides pirofosfato de farnesila e de geranila, responsáveis pela prenilação de diversas proteínas, afetando diferentes vias metabólicas do parasito. Neste sentido, o desenvolvimento de fármacos que inibam a HMGR e levem à diminuição da produção de ergosterol e isoprenóides pode ser uma estratégia promissora para o tratamento da Leishmaniose Visceral (LV). Desta forma, este projeto tem por objetivo desenvolver novos protótipos leishmanicidas utilizando a HMGR de L. infantum como alvo farmacológico para o tratamento da leishmaniose visceral. Através de docagem molecular, foram comparadas as interações de nove estatinas com as HMGR de L. infantum e H. sapiens, as quais apresentam significativas divergências de sequência. O isômero 5R, 6S, 6Z da fluvastatina se mostrou o mais promissor quanto à seletividade sobre a enzima parasitária, sendo selecionado para a realização de modificações estruturais e testes fenotípicos. A atividade leishmanicida e citotoxicidade dos derivados sintetizados serão avaliadas em amastigotas intracelulares para determinação do IC50, e em macrófagos peritoneais murinos para determinação do CC50, respectivamente. Para avaliação do mecanismo de ação, os esteróis dos parasitos tratados ou não serão avaliados por CG-EM. A atividade leishmanicida dos derivados sintetizados serão testados sobre promastigotas de L. infantum que superexpressam a HMGR (LiHMGRhigh), além da avaliação da inibição de prenilação de proteínas. Os compostos que apresentarem atividade in vitro, baixa citotoxicidade e inibirem a HMGR parasitária, serão testados em modelo murino de leishmaniose visceral. Ao fim do projeto, é esperada a obtenção um conjunto de resultados experimentais sobre a inibição da HMGR em modelo murino, que sirvam de embasamento para sugerir o desenvolvimento de fármacos que tenham estatinas como protótipos, e a utilização destes para o tratamento oral da leishmaniose visceral.

MEMBROS DA BANCA:
Interno - 1220404 - CARLOS MAURICIO RABELLO DE SANT ANNA
Interna - 3145590 - DANIELA COSENTINO GOMES
Externo à Instituição - EDUARDO CAIO TORRES DOS SANTOS - FIOCRUZ