Banca de DEFESA: JORGE LUCAS FERREIRA LACERDA

Uma banca de DEFESA de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : JORGE LUCAS FERREIRA LACERDA
DATA : 29/07/2024
HORA: 09:00
LOCAL: https://meet.google.com/pdh-qqfu-uep
TÍTULO:

DESENVOLVIMENTO E INVESTIGAÇÃO DA ATIVIDADE ANTI-TRYPANOSOMA CRUZI DE NOVOS CURCUMINÓIDES

PALAVRAS-CHAVES:

diaril-heptanóides, bioisosterismo, quimioterapia antiparasitária, doenças tropicais negligenciadas, doença de Chagas

PÁGINAS: 206
RESUMO:

A curcumina (1) é um produto natural da classe dos diaril-heptanóides, sendo o componente majoritário dos rizomas da Curcuma longa, que apresenta uma grande variedade de aplicações na química medicinal, desde atividades antitumorais, anti-inflamatórias, antioxidantes, antiparasitárias, entre outras o que a classifica como
uma substância multialvos. Apesar de haver trabalhos descritos na literatura relacionados à atividade da curcumina (1) contra Leshimania amazonensis e Plasmodium falciparum, são poucos os relatos de estudos sobre sua atividade frente ao Trypanosoma cruzi, agente etiológico da doença de Chagas (DC). A DC acomete cerca de 8 milhões de pessoas pelo mundo e é tratada a partir de apenas dois quimioterápicos, o benznidazol (7) e o nifurtimox (8), que apresentam baixa eficiência no tratamento a longo prazo e toxicidade sistêmica, com sérios efeitos colaterais, sendo somente o primeiro atualmente aprovado pelo governo brasileiro. Em trabalhos anteriores, o grupo LaQuiMed foi um dos pioneiros na pesquisa da atividade anti-T. cruzi da curcumina (1), onde foi possível obter resultados de CI50 in vitro de 10,13 μM frente à formas epimastigotas (cepa Dm-28c) do parasito e investigar, por métodos in silico, interações com a tubulina, seu possível alvo molecular. Dessa forma, este trabalho tem como objetivo a síntese de uma série de produtos planejados a partir de estratégias de bioisosterismo não-clássico (33 - 41), análogos aos curcuminóides naturais (1 - 3), e hibridação molecular (54 - 56) com porções nitro-imidazólicas, visando potencializar a atividade biológica dos curcuminóides frente à formas amastigota (forma evolutiva intracelular replicativa) do parasito, seguido da
investigação in silico das interações desses produtos com seu potencial alvo molecular, e perfil farmacocinético (ADME) a fim de reduzir efeitos de citotoxicidade ao hospedeiro e justificar a seletividade destes produtos. Diante disso, foi possível a obtenção de um hit (composto 33), dentre os dez produtos sintéticos (33 - 41, 55) obtidos no trabalho, que foram testados frente à células mamíferas (LLC-MK2) infectadas pelo parasito (cepa Tulahuen C2C4 LacZ). O produto 33 demonstrou ser promissor por apresentar CI50 igual a 17,20 ± 4,37 μM in vitro, frente à formas amastigotas de T. cruzi e CI50 > 200 μM frente à células hospedeiras, expressando uma seletividade de 11,63, considerada cerca de dez vezes superior à da curcumina (1) e seus derivados naturais (2 e 3). Os estudos in silico foram realizados a fim de analisar a interação desses produtos com a tubulina (possível alvo molecular dos curcuminóides) de T. cruzi, modelada comparativamente e usada para investigar o possível mecanismo de ação dos produtos por docagem molecular com o alvo, apresentando boa correlação entre os dados de pontuação e os resultados experimentais (R = -0,76), podendo evidenciar o processo de catástrofe mitótica no parasito causado na presença desses produtos. Além disso, avaliou-se por métodos teóricos a citotoxicidade desses produtos a partir de análise de ADME e capacidade de sofrerem adições de Michael no meio biológico, a fim de justificar a interação desses produtos com alvos indesejáveis que pudessem elevar suas respectivas citotoxicidades. Essas análises podem justificar a ação biológica e seletividade do produto 33 frente ao parasito, destacando-o como principal hit do trabalho.

MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 1058758 - MARCO EDILSON FREIRE DE LIMA
Interno - 1237805 - LEONARDO SIMOES DE ABREU CARNEIRO
Interna - 1979542 - RENATA BARBOSA LACERDA
Externo à Instituição - PEDRO DE SENA MURTEIRA PINHEIRO - UFRJ
Externo à Instituição - NAILTON MONTEIRO DO NASCIMENTO JÚNIOR - UNESP