Banca de DEFESA: NATHALIA FONSECA NADUR

Uma banca de DEFESA de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : NATHALIA FONSECA NADUR
DATA : 05/02/2020
HORA: 10:00
LOCAL: PQ sala 50
TÍTULO:

Síntese e Avaliação Farmacológica de Novas 3-(1,2,3-triazol)-cumarinas Planejadas para o Tratamento da Doença de Alzheimer

PALAVRAS-CHAVES:

Alzheimer, cumarinas, inibidores de colinesterases, inibidores de agregação beta-amiloide

PÁGINAS: 174
RESUMO:

 

A Doença de Alzheimer (DA) caracteriza-se por ser um distúrbio neurodegenerativo progressivo e irreversível de memória e outras funções cognitivas, afetando o funcionamento ocupacional e social. O uso de compostos híbridos com potencial inibidor para mais de um alvo, como a enzima acetilcolinesterase (AChE) e a agregação de placas β-Amilóides (Aβ), vem sendo apontado como de grande valia para o tratamento da DA devido à possiblidade de inibir simultaneamente alvos que contribuem para a instalação e manutenção da doença. A AChE atua no controle dos níveis do neurotransmissor acetilcolina (ACh) na fenda sináptica, o qual está envolvido nos processos de aprendizagem e memória. A agregação de placas Aβ é uma das principais responsáveis pela morte neuronal. Estudos recentes demonstraram o núcleo alquiamino-indanona (19; 20) como um potencial inibidor da enzima AChE e agregação de placas Aβ com valores de CI50 iguais a 14,8 e 16,5nM de inibição frente a AChE e porcentagens de inibição da agregação de placas Aβ de 85,5% e 83,3% a 20µM, respectivamente. Esses resultados inspiraram a série planejada dos novos derivados 3-(1,2,3-triazol)-cumarínicos (21) propostos nesse trabalho, baseando-se em requisitos estruturais presentes nestes inibidores alquilamino-indanona, onde se propôs a manutenção do grupamento alquilamino cíclico, a troca do núcleo indanona pelo cumarínico, através do isosterismo não-clássico de expansão de anéis e adição do grupamento 1,2,3-triazol. A síntese dos compostos (21a-k) inicia-se pela síntese da 7-hidroxicumarina (24) através de uma condensação de Pechmann, com rendimento de 70%. Posteriormente, realizou-se uma reação de O-alquilação (26a-d) com uma série de dibrometos com diferentes tamanhos de cadeia, com rendimento entre 46-71%. Em seguida foi realizado a bromação da posição 3 do núcleo cumarínico (28a-d) via reação de bromação, com rendimentos entre 77 e 88%. Na etapa seguinte foi realizada a reação de acoplamento cruzado de Sonogashira (30a-d) obtendo-se rendimentos entre 38 e 54%. Posteriormente, o alcino formado foi submetido a uma reação de desproteção (31a-d) com rendimentos entre 76 e 94%. Paralelamente, as azidas (33) foram sintetizadas através da reação de diazotação entre aminas aromáticas e a azida de sódio. Em seguida foi então realizada uma reação de “Click Chemistry” (34a-d) entre os alcinos (31a-d) e as azidas (33), levando a formação do heterociclo 1,2,3-triazol, com rendimentos entre 61 e 79%. Por fim, foi realizada uma reação de aminação na cadeia alquílica (21a-k), levando aos compostos finais com rendimento variando entre 52 e 86%. Os compostos obtidos foram purificados e, então, caracterizados por técnicas espectroscópicas (RMN 1H e 13C). Todos os compostos sintetizados foram capazes de inibir a AChE, ensaiados e apresentaram valores de CI50 variando de 0,006 a 4,79 μM.

A Doença de Alzheimer (DA) caracteriza-se por ser um distúrbio neurodegenerativo
progressivo e irreversível de memória e outras funções cognitivas, afetando o funcionamento
ocupacional e social. O uso de compostos híbridos com potencial inibidor para mais de um
alvo, como a enzima acetilcolinesterase (AChE) e a agregação de placas β-Amilóides (Aβ),
vem sendo apontado como de grande valia para o tratamento da DA devido à possiblidade de
inibir simultaneamente alvos que contribuem para a instalação e manutenção da doença. A
AChE atua no controle dos níveis do neurotransmissor acetilcolina (ACh) na fenda sináptica,
o qual está envolvido nos processos de aprendizagem e memória. A agregação de placas Aβ é
uma das principais responsáveis pela morte neuronal. Estudos recentes demonstraram o
núcleo alquiamino-indanona (19; 20) como um potencial inibidor da enzima AChE e
agregação de placas Aβ com valores de CI50 iguais a 14,8 e 16,5nM de inibição frente a AChE
e porcentagens de inibição da agregação de placas Aβ de 85,5% e 83,3% a 20µM,
respectivamente. Esses resultados inspiraram a série planejada dos novos derivados 3-(1,2,3-
triazol)-cumarínicos (21) propostos nesse trabalho, baseando-se em requisitos estruturais
presentes nestes inibidores alquilamino-indanona, onde se propôs a manutenção do
grupamento alquilamino cíclico, a troca do núcleo indanona pelo cumarínico, através do
isosterismo não-clássico de expansão de anéis e adição do grupamento 1,2,3-triazol. A
síntese dos compostos (21a-h) inicia-se pela síntese da 7-hidroxicumarina (24) através de uma
condensação de Pechmann, com rendimento de 70%. Posteriormente, realizou-se uma reação
de O-alquilação (26a-d) com uma série de dibrometos com diferentes tamanhos de cadeia,
com rendimento entre 46-71%. Em seguida foi realizado a bromação da posição 3 do núcleo
cumarínico (28a-d) via reação de bromação, com rendimentos entre 77 e 88%. Na etapa
seguinte foi realizada a reação de acoplamento cruzado de Sonogashira (30a-d) obtendo-se
rendimentos entre 38 e 54%. Posteriormente, o alcino formado foi submetido a uma reação de
desproteção (31a-d) com rendimentos entre 76 e 94%. Paralelamente, as azidas (33) foram
sintetizadas através da reação de diazotação entre aminas aromáticas e a azida de sódio. Em
seguida foi então realizada uma reação de “Click Chemistry” (34a-d) entre os alcinos (31a-d)
e as azidas (33), levando a formação do heterociclo 1,2,3-triazol, com rendimentos entre 61 e
79%. Por fim, foi realizada uma reação de aminação na cadeia alquílica (21a-h), levando aos
compostos finais com rendimento variando entre 52 e 86%. Os compostos obtidos foram
purificados e, então, caracterizados por técnicas espectroscópicas (RMN 1H e 13C). Todos os
compostos sintetizados foram capazes de inibir a AChE, ensaiados e apresentaram valores de
CI50 variando de 0,05 a 4,79 μM.

MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 1700480 - ARTHUR EUGEN KUMMERLE
Interno - 1735975 - CEDRIC STEPHAN GRAEBIN
Interna - 1979542 - RENATA BARBOSA LACERDA
Externo à Instituição - DAVID RODRIGUES DA ROCHA - UFF
Externo à Instituição - LEANDRO SOTER DE MARIZ E MIRANDA - UFRJ