Banca de DEFESA: LUIZ HENRIQUE DE CARVALHO OLIVETO
Uma banca de DEFESA de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.DISCENTE : LUIZ HENRIQUE DE CARVALHO OLIVETO
DATA : 27/06/2024
HORA: 09:00
LOCAL: Sala virtual: https://meet.google.com/nvt-sdeo-hwe
TÍTULO:
PLANEJAMENTO, SÍNTESE E AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE ANTI-TRYPANOSOMA CRUZI DE NOVOS HÍBRIDOS MOLECULARES DA PIPERINA E NITAZOXANIDA
PALAVRAS-CHAVES:
Doença de Chagas, hibridação molecular, nitro-heterociclos, reações de amidação, quimiterapia anti-parasitária.
PÁGINAS: 164
RESUMO:
A doença de Chagas (DC) é uma doença tropical negligenciada (DTN), causada pelo protozoário hemoflagelado Trypanosoma cruzi. A DC possui diferentes formas de contágio, sendo a principal delas a vetorial, através da picada de insetos da família Reduviidae (subfamília Triatominae). Contudo, a transmissão pode se dar ainda de forma vertical, da mãe para o filho, através da placenta ou da amamentação; por transfusão sanguínea; através de acidentes de laboratório; ou por via oral, também chamada de transmissão à distância, que se dá através do consumo in natura de alimentos contendo insetos contaminados. O T. cruzi possui um ciclo evolutivo complexo, apresentando três formas evolutivas distintas (epimastigota, amastigota e tripomastigota). A evolução da infecção se divide em três fases: a fase aguda, a indeterminada e a fase crônica. Nesta última ocorrem danos, principalmente, do trato digestório e do sistema cardíaco, em aproximadamente 30% dos pacientes infectados. Dados recentes da literatura evidenciaram uma nova forma de amastigota, o amastigota dormente, que se aloja em células de tecidos profundos e pouco vascularizados, formando ninhos, sendo aptos a reiniciar o ciclo da doença a qualquer momento. Estima-se que a doença atinja de 6 a 8 milhões de pessoas em todo o Mundo e que cause aproximadamente 50 mil mortes. Há apenas dois fármacos que são utilizados no tratamento dos pacientes chagásicos: o nitroimidazol, benznidazol, e o derivado nitrofurânico, nifurtimox. Devido a efeitos genotóxicos o uso do nifurtimox foi descontinuado no Brasil, restando apenas o benznidazol como alternativa terapêutica para a quimioterapia da doença de Chagas. Os fármacos citados não demonstram atividade efetiva na fase crônica da infecção, o que aponta para a necessidade do desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas que atendam aos pacientes chagásicos crônicos. Um produto de origem natural que apresenta uma boa atividade in vitro frente ao T. cruzi é a amida piperina. Esta amida pode ser isolada em rendimentos que variam de 3 a 10%, a partir dos frutos secos de Piper nigrum (pimenta-do-reino). A estrutura química da piperina pode ser dividida em três subunidades principais, sendo elas: um anel aromático trissubstituído; um dieno conjugado, espaçador, com quatro carbonos; além de uma fração do tipo amida-piperidinil. Diferentes abordagens já foram empregadas, visando a melhor compreensão da relação estrutura-atividade (REA) da piperina, que levaram à preparação de diferentes famílias de derivados desta importante amida natural. Neste trabalho, propomos a utilização da estratégia de hibridação molecular da piperina com o núcleo nitro-tiazol, farmacóforo presente na estrutura do fármaco antiparasitário nitazoxanida (Annita®). Dados da literatura demonstram que nitro-heterociclos interferem no equilíbrio redox da célula do parasito, que sendo mais sensível à presença de espécies radicalares de oxigênio e nitrogênio, são mais afetadas por eles do que as células de mamíferos. Assim, os compostos planejados têm grande potencial de apresentarem toxicidez seletiva frente a células do parasito. Resultados preliminares, extremamente promissores, obtidos in vitro frente a amastigotas de T. cruzi (cepa tulahuen LaCZ, C2C3) de um híbrido piperina- nitazoxanida sintetizado neste trabalho, validam a estratégia de planejamento molecular preconizada. Os híbridos foram preparados em rendimento entre 24 e 47%, através de reação de acoplamento entre ácidos carboxílicos e amidas, em presença HATU. Os testes em T. cruzi demonstraram-se positivos, com destaque ao híbrido principal, LOP-04, que apresentou resultado de IC50 na casa de 2 nanomolar. Houve destaque de outros dois compostos, ME-04 e ME-05, ambos demonstraram bons índices de seletividade, 18,40 e 17,58, respectivamente. O conjunto de dados obtidos permitiu traçar um estudo de REA buscando compreender quais porções das moléculas planejadas contribuíram para a atividade tripanocida. O conjunto de resultados obtidos demonstram que este trabalho ocorreu de forma bem-sucedida, atingindo os objetivos propostos.
MEMBROS DA BANCA:
Externa ao Programa - 1335855 - DANIELLE DE OLIVEIRA NASCIMENTO - UFRRJExterno à Instituição - EDSON FERREIRA DA SILVA - FIOCRUZ
Interno - 3292567 - EDUARDO HILLMANN WANDERLIND
Externo à Instituição - GUSTAVO HENRIQUE GOULART TROSSINI - USP
Presidente - 1058758 - MARCO EDILSON FREIRE DE LIMA