Banca de DEFESA: LETICIA BERSOT DE OLIVEIRA

Uma banca de DEFESA de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : LETICIA BERSOT DE OLIVEIRA
DATA : 18/07/2022
HORA: 10:00
LOCAL: Pavilhão de Química
TÍTULO:

NOVAS ACILGUANIDINAS INDÓLICAS PLANEJADAS COMO INIBIDORES SELETIVOS DE BUTIRILCOLINESTERASE

PALAVRAS-CHAVES:

Doença de Alzheimer, inibidores de colinesterase, indol, acilguanidinas

PÁGINAS: 125
RESUMO:

A Doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio neurodegenerativo que afeta a memória e funções motoras, sendo considerada uma enfermidade multifatorial e de origem indeterminada. A principal estratégia terapêutica para o tratamento da DA é o uso de fármacos anticolinesterásicos, inibidores das enzimas acetilcolinesterase (AChE) e butirilcolinesterase (BuChE). O presente trabalho tem como objetivo o planejamento estrutural, síntese, caracterização, avaliação in vitro e in silico de uma nova série de derivados 1H-indol-2-acilguanidínicos desenhados como candidatos a inibidores de colinesterases. Os derivados propostos foram desenhados através da troca bioisostérica do núcleo 4,5-dibromopirrólico, presente nos inibidores seletivos de BuChE descritos na tese de doutorado de Goulart (2021), pelo heterociclo aromático indol. A síntese dos derivados baseou-se na obtenção do intermediário-chave terc-butil-(1H-indol-2-carboxamido)(metiltio)metileno)carbamato através da reação entre o cloreto de ácido indólico e o agente guanilante isometiltioureia mono-protegida e posterior condensação com benzilaminas de interesse, seguido da remoção do grupo de proteção em meio ácido. Os produtos foram caracterizados por RMN de ¹H e ¹³C. A triagem in vitro da inibição de AChE e BuChE destacou os melhores produtos (28c) e (28d) como inibidores seletivos de BuChE, os quais inibiram a atividade da BuChE em mais de 60% na concentração de 30 µM e com CI₅₀ de 5,997 e 5,498 µM, respectivamente. A relação estrutura-atividade corroborou resultados prévios que já apontavam para a importância da função acilguanidina livre para a inibição de BuChE, e indica também que a presença de substituintes bromos no anel heteroaromático parece ser importante para a atividade desses derivados, o que precisa ainda ser comprovado a partir da avaliação de análogos indólicos bromados. Adicionalmente, substituintes halogenados no anel benzílico da acilguanidina favoreceram a atividade anti-BuChE. A utilização da ferramenta SwissADME permitiu prever que as novas acilguanidinas têm bom potencial farmacocinético. Estudos de ancoramento molecular realizados possibilitaram a compreensão dos possíveis modos de interação dos compostos com a BuChE. Os resultados demonstraram que o planejamento estrutural foi bem sucedido, porém não houve otimização em relação a atividade enzimática. Como perspectivas futuras temos a realização de ensaios de atividade antioxidante e complexação com metais, além da proposição de novos análogos na tentativa de otimização da atividade anti-BuChE, bem como para uma melhor compreensão da relação estrutura-atividade. Adicionalmente pretendemos investigar outros alvos farmacológicos para as acilguanidinas indólicas e dibromopirrólicas.

MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 1979542 - RENATA BARBOSA LACERDA
Interno - 1058758 - MARCO EDILSON FREIRE DE LIMA
Interna - 1177598 - ROSANE NORA CASTRO
Externo à Instituição - BAUER DE OLIVEIRA BERNARDES - CEFET/RJ
Externa à Instituição - MARINA AMARAL ALVES - UFRJ